Семейство жёлтых флуоресцентных белков было запущено после того, как обнаружилось, что в структуре зелёного флуоресцентного белка треониновый остаток 203 (Thr203) находится рядом с хромофором. Замена этого остатка на тирозин была введена для стабилизации дипольного момента возбуждённого состояния хромофора и привела к 20-нанометровому сдвигу в сторону длинных волн как спектра возбуждения, так и эмиссионного спектра. Дальнейшие усовершенствования привели к разработке усиленного жёлтого флуоресцентного белка (EYFP), который является одним из наиболее ярких и распространённых среди флуоресцентных белков. Благодаря своей яркости в сочетании со спектром свечения усиленный жёлтый флуоресцентный белок является превосходным кандидатом на применение в экспериментах по мультиокрашиванию во флуоресцентной микроскопии. Будучи спаренным с усиленным голубым флуоресцентным белком (ECFP) или GFP2, усиленный жёлтый флуоресцентный белок также показал свою эффективность в экспериментах по переносу энергии. Однако, жёлтый флуоресцентный белок слишком чувствителен к кислым средам и теряет приблизительно половину своего свечения при pH 6,5. К тому же, EYFP оказался чувствителен к ионам хлорида и фотообесцвечивается гораздо быстрее зелёных флуоресцентных белков.
Цитрин (Citrine), вариант жёлтого флуоресцентного белка, получился гораздо ярче EYFP и значительно устойчивее к фотообесцвечиванию, кислой среде и другим внешним воздействиям. Другой дериват с названием Венера (Venus) имеет самое быстрое созревание и на сегодня является одним из самых ярких вариантов жёлтого белка. Белок рифового коралла ZsYellow1 (ZsЖёлтый1), первоначально клонированный из Zoanthus, обитающих в Индийском и Тихом океанах, производит реалистичное жёлтое свечение и идеален для мультиокрашенных приложений.